Существует 2 версии об основании Мстёры. По одной версии, поселения на этой территории Вязниковского района впервые упоминаются в сентябре 1521 года. Исследования документов в Российском государственном архиве древних актов и Российском Государственном Историческом Архиве проведены доктором исторических наук Еленой Курбаковой и экспертом Минкульта РФ по культурным ценностям Виктором Барановым.

По другой версии, первое упоминание о Богоявленском погосте на реке Мстёре, относившемся к вотчине князей Ромодановских, встречается в писцовых книгах за 1628 год, чуть позже стала называться Богоявленской слободой. Современное название слобода, ставшая селом, получила в XIX веке. В конце XVII — начале XVIII веков в Мстёре зарождается иконописный промысел. Дальнейший импульс развитию народных ремёсел в Мстёре придала крестьянская реформа 1861 года.

До революции село являлось центром Мстёрской волости Вязниковского уезда.

В конце XIX века открылась небольшая фабрика по производству окладов для икон; в 1908 году был основан меднопрокатный завод. На его базе в советское время была создана ювелирная артель, в 1960 году преобразованная в фабрику, а в 1972 году — в завод. Только за 1985-1986 годы завод выпустил более 1 млн штук орденов Отечественной войны II степени из серебра.

Исторически Мстёра была центром производствам икон. По статистике за 1911 год, в Мстёре было 18 иконописных заведений. 4 фирмы изготавливали киоты для икон, 24 осуществляли фольгоуборные работы, было 8 ризочеканных мастерских. Также в городе было 3 кирпичных завода.

В 1923 году иконописцы-кустари Н. П. Клыков и А. И. Брягин организовали небольшую артель «Древнерусская народная живопись». В 1931 году создаётся уже более крупная артель «Пролетарское искусство», объединившая работавших в технике лаковой живописи мстёрских художников, бывших иконописцев.

Один из важных промыслов Мстёры — вышивание кружев. До революции мастерицы создавали утилитарные вещи, но после установления советской власти вышивальщицы стали создавать монументальные панно с изображением вождей или агитационными сюжетами.

Статус посёлка городского типа Мстёра имеет с 1935 года.